Trong Tể tướng thế hệ biểu của Tân Đường thư, gia tộc ông là hậu duệ của Hán Thế Tổ thuộc nhánh Bái vương Lưu Phụ (劉輔), và đến đời Lưu Tiến Bá (劉進伯) thì bị bắt trong một chiến dịch chống Hung Nô; sau đó các hậu duệ của Lưu Tiến Bá thuộc Độc Cô bộ. Các tổ tiên kế tiếp của Độc Cô Tổn là các thủ lĩnh của Độc Cô bộ, theo Bắc Ngụy Hiếu Văn Đế di cư đến Lạc Dương. Các tổ tiên kế tiếp của Độc Cô Tổn làm quan cho các triều đại Bắc Ngụy, Bắc Chu, Tùy và Đường. Ông của Độc Cô Tổn là Vân châu thứ sử Độc Cô Mật (獨孤密), trong khi cha ông là Lại bộ thị lang Độc Cô Vân (獨孤雲). Độc Cô Tổn có ít nhất một người anh là Độc Cô Hồi (獨孤回), và ít nhất hai em trai là Độc Cô Trì (獨孤遲) và Độc Cô Hiến (獨孤憲).[3]